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Nature |高度突变的癌症对免疫治疗的反应更好?

发布时间 : 2019-01-17来源 : 华康基因浏览次数 :

检测突变水平的复杂测试在临床上是一个挑战。
\乳腺癌细胞突变的数量可以预测肿瘤对免疫治疗的反应。作者:Steve Gschmeissner/科学图片库

 

一项针对数千名晚期癌症患者的调查显示,有一种方法可以识别出哪些是最有可能对革命性疗法产生反应的癌症患者。但研究结果显示,将这种方法转化为可靠的临床试验是非常困难的。

发表在114日的《自然遗传学》杂志上的这一发现的最新证据表明(文后查看链接),与突变较少的癌症相比,具有大量DNA突变的肿瘤更有可能对免疫疗法产生反应,从而延长接受治疗的患者的生存期。

长期以来,研究人员一直在寻找一种方法,来选择最有可能对免疫疗法产生反应的人群(通常是少数患者),并让其他人免受治疗副作用的影响,这些副作用可能包括肾衰竭和肺部问题。
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找到一个阈值

 

但是免疫系统是复杂的,很难确定是什么使得一个肿瘤易受治疗而另一个却毫发无损。位于马萨诸塞州波士顿的投资银行Cowen的生物技术分析师Chris Shibutani:“药物开发的本质是试图找到有意义但相对简单的指导方针,这往往与生物学的工作方式背道而驰。”

一种假设是,肿瘤与正常组织的基因差异越大,免疫系统就越有可能识别并消灭它。吕克莫里斯(Luc Morris)是纽约市斯隆凯特琳癌症纪念中心(Memorial Sloan Kettering cancer Center)的癌症研究人员和内科医生。他和同事分析了1600多名接受检查点抑制剂免疫疗法治疗的晚期癌症患者的DNA序列数据。该小组还分析了5300多名未接受检查点抑制剂治疗的晚期癌症患者的序列。这项研究观察了10种不同的癌症,包括黑色素瘤和乳腺癌。
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研究小组发现,在大多数癌症中,突变的数量越多,对检查点抑制的反应就越好。这一发现与近年来报道的其他初步研究结果相吻合。但莫里斯说,目前的研究首次发现,在如此广泛的癌症中,以及在接受过各种治疗的人群中,存活率都有所提高。

数据还显示,预测免疫治疗效果良好的突变数量因癌症类型而异。这意味着如果研究人员想在临床试验中使用这种方法,他们需要为每种癌症类型设置一个突变阈值。

复杂性

 

 

这不是一个无法克服的挑战,但是它可能会增加已经很复杂的测试的复杂性。计算肿瘤基因组的突变需要对整个基因组或部分基因组进行测序。不同的DNA测序方法和算法解释的结果数据可能会产生冲突的结果。目前还不清楚是否所有的突变都应该得到同等的重视,或者是否有些突变比其他突变更容易引发免疫反应。
\Shibutani说,尽管存在这些问题,一些制药公司已经开始在他们的免疫疗法的临床试验中包括测量肿瘤突变数量的测试。然而,结果喜忧参半。纽约市的百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb)对这种方法进行了测试。该公司发现,在选择使用其突变测试的人时,没有发现生存优势。

Shibutani说,这可能是由许多因素造成的,比如该公司在基因突变数量的高低之间划定了界限。

莫里斯指出,那些从对照组转到试验免疫治疗组的参与者可能会影响生存结果。他指出,检查点抑制剂更有可能在突变数量较多的患者中阻止肿瘤生长,而在突变较少的患者中则相反,即使在一个人的存活率方面没有显示出差异。

最终,Shibutani怀疑需要结合多种特征,包括突变数量和给定蛋白浓度的信息来选择患者进行免疫治疗。他说:“这与‘保持简单、愚蠢’正好相反。”“当然,还有更多的工作要做。”

 

参考文献:

1、https://doi.org/10.1038/s41588-018-0312-8 (2019).

2:Rizvi, H., et al. J. Clin. Oncol. 36, 633-641 (2018).

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找到一个阈值

 

但是免疫系统是复杂的,很难确定是什么使得一个肿瘤易受治疗而另一个却毫发无损。位于马萨诸塞州波士顿的投资银行Cowen的生物技术分析师Chris Shibutani:“药物开发的本质是试图找到有意义但相对简单的指导方针,这往往与生物学的工作方式背道而驰。”

一种假设是,肿瘤与正常组织的基因差异越大,免疫系统就越有可能识别并消灭它。吕克莫里斯(Luc Morris)是纽约市斯隆凯特琳癌症纪念中心(Memorial Sloan Kettering cancer Center)的癌症研究人员和内科医生。他和同事分析了1600多名接受检查点抑制剂免疫疗法治疗的晚期癌症患者的DNA序列数据。该小组还分析了5300多名未接受检查点抑制剂治疗的晚期癌症患者的序列。这项研究观察了10种不同的癌症,包括黑色素瘤和乳腺癌。

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